วันที่ 23 ธันวาคม พ.ศ. 2484 นายปรีดี พนมยงค์ ได้ปฏิญาณตนต่อสภาผู้แทนราษฎรเพื่อรับตำแหน่งผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ ในพระบาทสมเด็จพระปรเมนทรมหาอานันทมหิดล พระอัฐมรามาธิบดินทร ระหว่าง พ.ศ. 2484 ถึง 2488 หลังจากที่เจ้าพระยายมราช ซึ่งดำรงตำแหน่งนี้ในฐานะหนึ่งในสามผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ ได้ถึงแก่อสัญกรรม โดยที่ยังไม่มีผู้ใดได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งแทน  จอมพล ป.พิบูลสงคราม นายกรัฐมนตรีในขณะนั้น ได้กล่าวเสนอเรื่องต่อสภาผู้แทนราษฎรเมื่อวันที่ 16 ธันวาคม พ.ศ. 2484 ว่า  

“เนื่องจากเจ้าพระยายมราช ผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ได้ถึงแก่อสัญกรรม สภาผู้แทนราษฎรยังมิได้แต่งตั้งผู้ใดแทน คณะรัฐมนตรีเห็นว่าการดำเนินงานของรัฐควรได้รับการพิจารณาอย่างรอบคอบ อีกทั้งในขณะนี้ นายพลเอกเจ้าพระยาพิชเยนทรโยธินก็ชราภาพและสุขภาพไม่สมบูรณ์ เพื่อประโยชน์ส่วนรวมและเสริมสร้างความเข้มแข็งของคณะผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ สมควรแต่งตั้งบุคคลที่มีคุณวุฒิเพิ่มเติม ซึ่งนายปรีดี พนมยงค์ เป็นผู้เหมาะสม หากสภาผู้แทนราษฎรลงมติเห็นชอบ นายปรีดี พนมยงค์ จะต้องพ้นจากตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลังทันที”  

สภาผู้แทนราษฎรมีมติเห็นชอบเมื่อวันที่ 16 ธันวาคม พ.ศ. 2484 ส่งผลให้นายปรีดี พนมยงค์ ได้รับการแต่งตั้งเป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ พร้อมกับลาออกจากสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรและพ้นจากตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลัง  

การเปลี่ยนแปลงตำแหน่งของนายปรีดี พนมยงค์ เกิดขึ้นภายหลังจากที่รัฐบาลไทยร่วมมือกับญี่ปุ่นให้กองทัพญี่ปุ่นเดินทางผ่านประเทศไทย ซึ่งผู้นำบางส่วนรวมถึงนายปรีดี พนมยงค์ ไม่เห็นด้วย นอกจากนี้ ญี่ปุ่นยังร้องขอเงินกู้จากรัฐบาลไทยเพื่อใช้จ่ายสำหรับกองทัพญี่ปุ่น แต่ในฐานะรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลัง นายปรีดี พนมยงค์ ปฏิเสธข้อเสนอดังกล่าว เพื่อเอื้อประโยชน์ให้ญี่ปุ่น นายกรัฐมนตรีจึงแต่งตั้งคุณพระบริภัณฑ์ยุทธกิจ รัฐมนตรีว่าการกระทรวงเศรษฐการ มาดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการคลังอีกตำแหน่งหนึ่ง และอนุมัติเงินกู้ตามที่ญี่ปุ่นร้องขอ  

ในขณะนั้น คณะผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ประกอบด้วย พล.ต.พระวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าอาทิตย์ทิพอาภา พล.อ.พิชเยนทรโยธิน และนายปรีดี พนมยงค์ ต่อมาเมื่อเจ้าพระยาพิชเยนทรโยธิน ถึงแก่อสัญกรรมในปี พ.ศ. 2485 พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าอาทิตย์ทิพอาภา ทรงลาออกจากตำแหน่งเมื่อวันที่ 31 กรกฎาคม พ.ศ. 2487 และไม่ได้แต่งตั้งผู้ใดเพิ่ม จึงมีนายปรีดี พนมยงค์ เป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์แต่ผู้เดียว